La organización fue fundada en enero de 1995 por inquietud e iniciativa de varias personas de la comunidad de Santa Fe de la Laguna. Desde sus inicios la organización solicitó afiliarse a ChildFund México, cosa que logró también en ese año y que ha conservado hasta la fecha. En sus inicios, Niños de Santa Fe, a través de su alianza con ChildFund, pudo proveer una gran cantidad de apoyo económico y en especie directamente a las familias de Santa Fe. Dicha alianza cautivó a muchos de los pobladores de Santa Fe de la Laguna, que hasta hoy en día recuerdan con cariño aquellos días iniciales de la organización.
Desde julio de 2019, se empiezan a desarrollar proyectos en comunidades de Tuxpan de las Flores y Heróica Zitácuaro, también de Michoacán. A partir de ello, el proyecto responde a necesidades con diferencias multiculturales.
Hoy en día, la organización busca que, en vez de transferencias asistenciales paternalistas, se impulsen cambios en la población a través de talleres y actividades que sirvan para cubrir las deficiencias del sistema educativo y en el sector salud. Para ello, las alianzas estratégicas son fundamentales para lograr el impacto duradero en las comunidades.